1941年12月7日，日本海军偷袭珍珠港，太平洋战争爆发，企业号刚好不在港内（向威克岛运送飞机未归），约克城号在大西洋海域，随后调往太平洋补充遭重创的太平洋舰队。珍珠港事件爆发时，大黄蜂号还正在诺福克港外进行训练。
美军在珍珠港事件后以企业号与约克城号为核心的舰队，率先开始攻击日军所占领的太平洋岛屿，因而振奋了美军士气。1942年4月在企业号的护航之下，16架隶属于美国陆军航空队的B-25米契尔式（Mitchell）轰炸机自大黄蜂号起飞，成功空袭日本本土，是美军在太平洋战争中首次对日本本土成功实施的空袭任务，也就是著名的杜立特空袭（Doolittle Raid）。
1942年5月珊瑚海海战中，约克城号（第17特混舰队）与列克星顿号（第11特混舰队）的舰载俯冲轰炸机击沉（祥凤号）、重创（翔鹤号）日本航空母舰各一艘。海战中列克星顿号沉没、约克城号受到损伤。
1942年6月中途岛海战，珊瑚海海战中受伤返回珍珠港的约克城号经过连续3天抢修完毕，与同级企业号、大黄蜂号埋伏在中途岛东北海域，一举击沉日本海军的4艘航空母舰，其中，赤城号、加贺号以及飞龙号、一艘巡洋舰是企业号的舰载俯冲轰炸机的战果，约克城号的俯冲轰炸机摧毁了苍龙号。约克城号则连续遭日军飞龙号航空母舰的飞机反击，被3颗炸弹和2枚鱼雷命中，被迫弃舰，后被日本潜艇发射的2枚鱼雷击沉。
1942年美国海军与日本联合舰队在西南太平洋海域的争夺瓜达尔卡纳尔岛控制权的鏖战中，大黄蜂号在圣克鲁斯海战中被4颗炸弹和2枚鱼雷重创，后在日本航空母舰舰载机的攻击之下被迫放弃，最终被击沉，企业号两次海战中都被炸弹击中而负伤，草草修理后带伤上阵的企业号一度成为美国海军在太平洋战区内唯一可调用的航空母舰。
1943年企业号返回美国接受改装，延长飞行甲板，加强防鱼雷能力以及防空火力。
1944年企业号改装后重返战场，参加进攻日本的一缓凯系列海上作战，其中包括马里亚纳海战、莱特湾海战。
1945年企业号开始搭载夜间战斗野盯机，成为拥有全天候作战能力的航空母舰（CVA-6），在硫磺岛战役中企业号创造174小时持续出动舰载机连续作战的记录，5月企业号在冲绳战役中被日本神风自杀飞机撞中，再次负伤，前升降机颂哪和全毁，被迫返回美国大修。
第二次世界大战结束后，企业号参加了胜利庆典活动，之后执行了运送海外军队返回美国的“魔毯”行动。
企业号在第二次世界大战中获得了总统嘉奖令以及20枚战役之星勋章，被官兵称为“Big E”，几乎参加了太平洋的所有重要战役，是美国海军功勋卓著的传奇军舰，1947年退役，1958年拆解。
珍珠港事件——
1941年12月7日：珍珠港事件。企业号所在的第8特遣舰队（TF8）因11月底启程为威克岛运送飞机，当天（因天气恶劣，比原计划推迟一天）刚刚返回夏威夷外海，按计划派出一个SBD轰炸机中队先行飞回珍珠港，结果该中队与日机不期而遇、遭到毁灭性打击。企业号在外海惊闻珍珠港遭袭和己方SBD被击落，怒火中烧的编队指挥官哈尔西中将下令向西追击日本航母（实则追错了方向，不过也幸好，否则企业号必死无疑）、无果而终。8日，企业号与列克星顿号（TF12）按太平洋舰队总部命令在夏威夷外海继续搜索竖唤日本航母，依然毫无收获（也幸好没有撞到）。
珍珠港事件爆发时，1941年上半年下水的大黄蜂号还在紧张训练，约克城号当时还在大西洋为美英航线执行护航任务。
1941年12月中下旬：威克岛战役。企业号编队在此期间无所事事，萨拉托加号的第14特遣舰队（TF14，指挥官弗莱彻少将）奉命执行救援威克岛任务，但因意外发现唯纤渣日本航母苍龙号和飞龙号，自知不敌的美军最终放弃了这次行动，威克岛于22日陷落。TF8以及TF11（列克星顿号编队）直到最后才被派往西面接应TF14，没有太多作为（由于距离太远，如果TF14真的遭难，企业号和列克星顿号其实是根本赶不及的）。
太平洋反击战——
1942年1-2月：企业号与返回太平洋战区的约克城号合编为TF8，在新任太平洋舰队司令尼米兹授意下由各个航母特遣舰队执行对日本占领的外围岛屿“打了就跑”式的突袭任务。不过TF14的萨拉托加号在1月不幸在瓦胡岛外海被日本潜艇I-6击伤，导致其数月内不能参加行动。
2月1日，企业号编队（哈尔西中将指挥）袭击马绍尔群岛的夸贾林、沃特吉和米利环礁，约克城号编队（弗莱彻少将指挥）袭击贾卢伊特环礁和吉尔伯特群岛的塔拉瓦、马金岛。战果虽然不大，但却是珍珠港大败以来美军第一次成功反击，鼓舞了太平洋舰队低落的士气，公牛哈尔西因此名声大噪。
2-3月：企业号改编为第16特遣舰队（TF16），先后袭击威克岛（2月24日）、南鸟岛（3月4日）。约克城号编成第17特遣舰队（TF17）被派往南太平洋，与先前到达当地的列克星顿号（TF11）协同，于3月10日飞越巴布亚山地袭击了新几内亚北海岸的萨拉莫阿-莱城。
3月下旬至4月初：列克星顿号编队被调回珍珠港，约克城号编队继续在南太平洋独自游弋、寻找战机，但没有太大的收获。
4月中旬：企业号与大黄蜂号合编为TF16隐蔽进抵日本以东洋面，由大黄蜂号运载陆军的B-25轰炸机（42年初大黄蜂号基本在进行B-25上舰的紧张训练，没有参加作战）在杜立特指挥下对日本的东京、横滨等大城市进行了空袭，TF16随后躲开了日军侦察安全返航。杜立特空袭虽然实际战果不大，但极大鼓舞了美军士气，也令日本海军颜面扫地。
珊瑚海-中途岛海战——
4月下旬-5月初：鉴于日军进攻莫尔兹比港的势头越来越明显，列克星顿号TF11再度南下南太平洋与约克城号会师，TF16在空袭日本本土后也被紧急派往南太平洋支援作战，不过为时已晚。
5月4日：约克城号突袭图拉吉港。
5月6-8日：TF11、TF17与日本第五航空战队（航空母舰翔鹤号、瑞鹤号）爆发珊瑚海海战，这是战争史上第一次航空母舰对战。结果，列克星顿号于5月8日战沉，约克城号被1弹命中受伤；日方祥凤号轻型航母沉没，翔鹤号重伤，两鹤搭载的飞行队损失惨重。此战不仅迫使日军放弃了由海上攻占莫尔兹比港的MO作战，也直接导致双鹤缺席了随后的中途岛海战。
5月中下旬：因无线电破译显示日军入侵中途岛的风险加大，TF17被紧急召回珍珠港，TF16在南太平洋兜了个圈子（误导日军的侦察）后也迅速返回珍珠港。5月27日约克城号返港，仅用3天时间就完成紧急抢修，5月30日即抢在日本潜艇警戒线就位前出港（斯普鲁恩斯少将接任指挥的TF16在5月29号出港）。随后在6月2日于中途岛外海与TF16汇合，由弗莱彻统一指挥，制订了接敌方案。
6月4日：中途岛海战。TF16、TF17联手击沉4艘日本航母。斯普鲁恩斯的企业号当天表现出色（运气最好），获得“赤城”、“加贺”、“飞龙”三个战果；弗莱彻的约克城号在航空运作上表现最佳、飞行队损失最小，击沉“苍龙”号并指悄成功定位“飞龙”号（部分俯冲轰炸机也跟随企业号飞行队参与了击沉飞龙）；米切尔任舰长的大黄蜂号运气不佳而且航空作业问题百出，不仅未能获得战果，飞行队还蒙受了不应有的严重损失。中途岛海战成为太平洋战争的转折点。
约克城号在4日下午被飞龙号的反击重创，因伤势过重在4日晚间弃舰。斯普鲁恩斯在权衡后决定放弃夜战向东撤退，使日军的夜战企图落空。
6月5日：企业号、大黄蜂号（以及转移过去的约克城飞行队）在局势清晰后向西追击空袭日舰，但手气不顺、毫无收获。
6月6日：TF16继续空袭，重创“最上”号重巡洋舰，击沉“三隈”号重巡洋舰。按照太平洋舰队绝不追击进入日本岸基航空兵制空范围的要求，于当日下午结束作战返航，山本引诱美军追击后决战的企图落空。
6日，TF17在局面稳定后试图抢救约克城号，不料当天下午日本潜艇I-168发动偷袭，约克城号中雷后于7日凌晨沉没。
瓜达尔卡纳尔岛战役——
6-7月：重新整顿特遣舰队编制，企业号编入TF16（金凯德少将）、大黄蜂号编入新的TF17（默里少将），此外萨拉托加号编入新的TF11（弗莱彻中将），从大西洋调回的黄蜂号航空母舰编入TF18（诺伊斯少将）。太平洋舰队开始准备反攻作战，目标最后确定为瓜岛，TF11、TF16、TF18编入航母特遣舰队TF61（弗莱彻中将指挥），大黄蜂号则留守珍珠港待命。
8月7日：美军登陆瓜达尔卡纳尔岛、图拉吉岛，TF61为登陆提供空中掩护。但由于脱离了己方航空基地掩护范围以及燃油即将耗尽，为谨慎起见弗莱彻于8日下午率TF61（萨拉托加、企业、黄蜂）撤出，8日夜日军偷袭瓜岛美舰造成严重损失。
8月下旬：日军为夺回瓜岛发动第一轮大规模攻势。由于错误的无线电情报，弗莱彻于23日下令黄蜂号返回后方加油，结果24日突遇日本航母（老冤家对头翔鹤、瑞鹤）。在东所罗门群岛海战中，萨拉托加号击沉日军作为诱饵的龙骧号轻型航母，但企业号也在当天下午遭到两鹤重创、九死一生，当天晚间退出战场。最终日军歼灭美航母的计划没有成功，也没能夺回瓜岛的主动权。
企业号由于严重受损不得不返回珍珠港维修，大黄蜂号因此被派往南太平洋增援。8月31日，萨拉托加号在执行护航任务时遭日本潜艇I-26攻击，被迫返回美国大修，弗莱彻中将也在袭击中受伤，此后离开了一线战场。
9月15日：黄蜂号在执行护航任务时被日本潜艇I-19击沉，南太平洋仅剩大黄蜂号一艘航母可用。
10月初：为反击日军攻势，大黄蜂号袭击拉塞尔群岛、肖特兰岛、圣伊萨贝尔岛等地。
10月22日：企业号完成修理和改装后率编队返回南太平洋，与大黄蜂号汇合，重组为TF61，准备迎战日本舰队。
10月26日：圣克鲁斯群岛海战。企业号、大黄蜂号联手重创老对手翔鹤号、击伤轻型航母瑞凤号，但大黄蜂号也遭到翔鹤、瑞鹤、隼鹰连续数轮空袭后放弃，于27日凌晨沉没；企业号则再次遭到重创，但也再次幸运地逃过一劫。约克城级至此仅剩企业号幸存，它也是美太平洋舰队当时仅剩的一艘舰队航母。
11月13-15日：瓜岛海战，经过紧急抢修的企业号带伤上阵，隐蔽于瓜岛以南海域，出其不意地打击了日本舰队。13日企业号协同岸基航空兵击沉了在夜战中受到重创的比睿号战列舰，14日协同岸基航空兵击沉了全部11艘日本运输船中的7艘，彻底粉碎了日军重占瓜岛的最后努力，决定了瓜岛的最终胜局。
瓜岛海战后不久金凯德离开了TF16，成为美国海军最后一位非航空兵出身的航母舰队指挥官。
1943年1月30日：瓜岛战役收尾阶段的伦内尔岛海空战，在芝加哥号重巡洋舰不幸遭到日机空袭受伤后，企业号前来为其提供掩护，但因掩护不当，芝加哥号仍在次日遭到第二次雷击、随后沉没。企业号在南太平洋的作战到此结束。
中太平洋反攻——
1943年上半年：企业号返回美国本土进行了全面改装，经过这次改装后企业号的作战性能得到提升，防护有所增强，能够适应与新入役的埃塞克斯级舰队航母协同作战。同时期美日在新几内亚和所罗门群岛展开消耗战，没有发生大的航母对战。另外在埃塞克斯级航母中，CV-10和CV-12分别被命名为约克城号和大黄蜂号，以纪念在1942年战沉的约克城级两舰。
1943年下半年：企业号与埃塞克斯级航母、独立级轻型航母一同编入第50特遣舰队（波纳尔少将指挥），参与了袭击南鸟岛、威克岛以及吉尔伯特群岛，这几次袭击主要是为了演练新的快速航母特遣舰队战术（以前美军一直以单艘航母编组特遣舰队，新战术是把多艘航母编入同一支舰队，大大增强舰队的作战效能和防御能力），结果令人满意。
11月：企业号在TF50编制内参加了吉尔伯特群岛战役（电流行动），提供空中火力支援和掩护，并准备迎击可能前来干扰的日本舰队，但最终日军航母并未敢前来求战。期间企业号第一次试验了夜间战斗机拦截，取得了一定成功，但在夜间拦截中不幸损失一位王牌飞行员。
12月：企业号在TF50编制内袭击马绍尔群岛，波纳尔由于“指挥不力”被免职，米切尔接任TF50（不久改为TF58）司令。
1944年2月：企业号在TF58编制内参加了马绍尔群岛战役（燧发枪行动），为登陆提供支援，并在2月17日与其他航母共同参与了对日本重要的海空基地——特鲁克环礁的大空袭，在空袭期间还首次尝试了鱼雷机夜间轰炸。虽然没能抓住预期中的日本主力舰队（日军已经先期撤退），但还是使得日军损失了二十多万吨的船舶吨位，2艘巡洋舰、4艘驱逐舰和数十艘辅助舰艇、运输船被击沉，近千人丧生，日本在中太平洋再无立足之处。
3-5月：TF58先是支援3月的夺取埃尼威托克环礁（法警战役），随后（4月）前往西南太平洋对帕劳群岛和新几内亚北部进行空袭，支援麦克阿瑟的新几内亚攻势，之后又返回中太平洋，袭击了马里亚纳群岛和小笠原群岛，为下一阶段作战做准备。
菲律宾海海战——
6月：自11日起TF58空袭马里亚纳群岛，支援15日的塞班登陆。19日，TF58与前来救援的日本机动部队爆发了菲律宾海海战，企业号在TF58编制内打出了“马里亚纳射火鸡大赛”、击落300架以上日机的压倒性胜利（美潜艇在同日击沉了日本航母“大凤”和“翔鹤”）；20日在追击空袭中击沉日本航母“飞鹰”号以及两艘油轮，击伤日本航母“瑞鹤”、“隼鹰”、“千岁”和“千代田”，但因天色已晚未能扩大战果，夜间返航时相当一部分美机失事迫降。
9-10月：哈尔西接任第3舰队司令，TF58改为TF38，继续对小笠原群岛、琉球列岛、台湾、帕劳群岛以及菲律宾群岛等地进行扫荡，摧毁了日军部署在这些外围岛屿上的大多数航空力量。10月初在台湾海空战中，TF38击落超过500架日机，彻底打乱了日军决战计划。
10月24日：莱特湾海战爆发，在当天的锡布延海海战中，企业号参与袭击栗田健男指挥的第一游击部队，击沉超级战列舰“武藏”号，击伤包括“大和”、“长门”在内的多艘日舰。
24-25日凌晨：因发现日本航母在菲律宾东北海域出现，在哈尔西命令下企业号与TF38全员一道北上追击日本航母，导致圣贝纳迪诺海峡门户洞开，栗田舰队趁机通过。
25日：企业号参与了对小泽诱饵舰队的空袭，当天上午因栗田舰队突袭萨马岛附近的美军护航航母分队，哈尔西不得不率战列舰队TF34及一个航母大队南下救援，企业号所在的第4大队则与第3大队留下来继续追击小泽舰队。
至当日下午，全部4艘日本航母“瑞鹤”、“瑞凤”、“千岁”、“千代田”均已覆灭，企业号报了珍珠港一箭之仇。
26日：企业号继续对西逃的日舰进行空袭。
11月：TF38在休整后重组，麦凯恩接替米切尔担任TF38指挥官，企业号和萨拉托加号经过训练后改为夜战航母，编入第5大队执行夜间任务。
1944年11月-1945年1月：TF38在1944年底执行了空袭吕宋岛以支援麦克阿瑟在林加延湾登陆的任务，成功地压制住了日军的神风特攻队；随后又在1945年初深入南中国海，对越南和华南地区的日军目标进行扫荡，击沉大批日本舰船。不过12月在菲律宾近海TF38不慎遭到强台风袭击，付出了不小的伤亡（史称“哈尔西台风”）。
硫磺岛-冲绳岛战役——
1945年1-2月：哈尔西向斯普鲁恩斯交班，第3舰队恢复为第5舰队，米切尔重掌TF58。企业号参与了支援硫磺岛登陆的任务，并和TF58的战友一道对日本本土进行了空袭（2月16日），战役期间企业号创造了连续174小时持续不断执行空中任务的纪录。不过在2月份另一艘夜间航母萨拉托加号遭日机击中，不得不返回美国本土；企业号则被一颗未爆弹击中。
3-4月：企业号在TF58编制内参与支援冲绳战役，除为登陆提供火力支援外，还要拦截愈演愈烈的神风特攻，之后的一段时间TF58几乎所有的参战航母都遭到了神风特攻队的攻击，企业号也未能幸免，4月份被一架神风机撞伤，返回乌利西环礁修理。而在4月7日，TF58击沉了向冲绳作自杀式出击的大和号战列舰。
5月：TF58旗舰“邦克山”号受到撞击（11日），伤亡惨重，米切尔不得不将司令部转移至企业号。但旋即14日企业号在冲绳近海再次遭到神风机撞击，这次企业号受到严重损伤，前部升降机被炸飞到数百米的高空，被迫返回美国本土大修，TF58司令部不得不再次转移至伦道夫号航母。
1945年下半年：企业号返回本土后不久，日本投降，因此再未能回到战场。
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